KIMIA MEDISINAL

ANTIHISTAMINE II

Turunan Propilamin dan Turunan Fenotiazin

Halo teman-teman semua. Pada postingan sebelumnya kita telah membahas turunan antihistamin berdasarkan perbedaan strukturnya yaitu turunan etildiamin dan kolamin. Nah pada postingan ini kita akan membahas tentang dua turunan lain dari antihistamin yaitu turunan propilamin dan fenotiazin. 

 

Struktur Antihistamin

A. PROPILAMIN

Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H1 yang paling aktif, dengan indeks terapetik cukup baik dengan efek samping dan toksisitas sangat rendah. Obat golongan ini tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini. Turunan ini terbagi menjadi anggota jenuh dan tidak jenuh.

Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral. Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat. Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH2 - N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin. Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan dengan  konfigurasi Z, sebagai contoh yaitu E-Pirobutamin dan Z-Pirobutamin. sekitar. E-Pirobutamin 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin. E-Triprolidin aktivitasnya sekitar  1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin. Perbedaan ini  dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 Ao, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor.

 

 

1. Propilamin Jenuh

a. Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat

Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat. Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol. Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali.

b. Klorfeniramin maleat ;  Chlortrimeton maleat; CTM ; Pehachlor

Klorfeniramin maleat berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5. Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar. Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.  

c. Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat

Merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar  kekanan. Isomer ini memiliki aktivitas anti histaminnya paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinoksamin levorotatori yang lebih aktif.

d.  Bromfeniramin maleat = Dometane maleat

Memiliki kegunaan yang sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.

e. Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer

Dekstrobromfeniramin maleat aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

2. Propilamin Tidak Jenuh

a. Pirobutamin fosfat USP; Pyronil fosfat;  (E)-1-[4-(4-Klorofenil)-3-fanil-2-butenil]pirolidin difosfat

Berupa serbuk kristal putih yang larut dalam air panas sampai 10 %. Garam fosfatnya lebih mudah diabsorbsi daripada garam HCl nya.

b. Tripolidin HCl USP;Actidil HCl. (E)-2-[3-(1-pirrollidinil)-1-p-tolil propenil)piridiimono hidroklorida

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan larutannya alkali terhadap lakmus. Aktivitasnya terutama ditentukan pada isomer geometriknya dimana gugus pirolidinometil adalah trans terhadap gugus 2-piridil. Studi farmakologi terbaru memastikan aktivitas tripolidin yang tinggi dan keunggulan isomer E terhadap isomer Z sebagai antagonis-H1.

 

Untuk pembahasan lebih lanjut tentang farmakodinamik dan farmakokinetiknya kita mengambil salah satu contoh obat yaitu Chlorpheniramine Maleat (CTM).

Chlorpheniramine Maleat (CTM)

FARMAKOLOGI 

• Efek terapi CTM adalah mengurangi gangguan alergi (antialergi) pada kuit termasuk urtikaria, pruritus, gigitan serangga dan beberapa alergi obat. Serta bisa juga untuk atasi mabuk perjalanan, flu, dan mual.

• Efek samping obat CTM dapat berbeda-beda pada tiap pasien dengan yang paling umum adalah gangguan saluran cerna seperti diare, mual, dan muntah. Ada pula efek antimuskarinik seperti penglihatan kabur dan disuria.

 

FARMAKODINAMIK

• Mekanisme kerja chlorpheniramine sebagai antagonis H1, adalah berkompetisi dengan aksi dari histamin endogenus, untuk menduduki reseptor-reseptor normal H1 pada sel-sel efektor di traktus gastrointestinal, pembuluh darah, traktus respiratorius, dan beberapa otot polos lainnya. Efek antagonis terhadap histamin ini akan menyebabkan berkurangnya gejala bersin, mata gatal dan berair, serta pilek pada pasien. 

• Chlorpheniramine maleat memiliki efek antikolinergik, dan sedatif ringan. Diperkirakan bahwa mekanisme antihistamin obat ini, juga memiliki efek antiemetik, antimotion sickness, dan antivertigo, berhubungan dengan kerja obat dalam memengaruhi antikolinergik pusat. Obat antagonis H1 klasik, dapat menstimulasi dan mendepresi susunan saraf pusat. Chlorpheniramine yang digunakan secara topikal, dapat meredakan pruritus.

 

FARMAKOKINETIK

1. Absorbsi

Obat chlorpheniramine diabsorpsi baik setelah konsumsi per oral. Dosis obat (dewasa) per oral tablet 4 mg, tiap 4-6 jam. Dosis dewasa tablet lepas lambat adalah 8-16 mg, tiap 8-12 jam bila perlu. Dosis maksimum adalah 32 mg per hari. CTM memiliki bioavailabilitas yang diserap dengan baik setelah pemberian oral, tetapi hanya 25-45% (tablet konvensional) atau 35-60% (larutan) dari dosis tunggal yang mencapai sirkulasi sistemik sebagai obat tidak berubah.

2. Distribusi

Terjadi dalam jaringan dan cairan tubuh manusia. Konsentrasi tertinggi ditemukan pada paru-paru, jantung, ginjal, dan usus halus sedangka konsentrasi terendah dijumpai di usus besar dan lambung. Sekitar 72% chlorpheniramine dalam plasma darah terikat protein.

3. Metabolisme

Chlorpheniramine dimetabolisme di hepar, melalui enzim sitokrom P450 (CYP450). Mengalami metabolisme substansial dalam mukosa gastrointestinal selama penyerapan dan efek lintas pertama. Di metabolisme cepat dan ekstensif terutama menjadi minimal dua metabolit yaitu monodesmethylchlorpheniramine dan didesmethylchlorpheniramine.

4. Waktu Paruh

Waktu paruh obat dalam plasma darah, bervariasi sekitar 12‒15 jam, hingga mencapai 27 jam.

5. Ekskresi

CTM di ekskresi melalui ginjal dalam bentuk urin. Waktu paruh eliminasi terminal paruhnya adalah sekitar 12-43 jam dan pada anak-anak biasanya sekitar 9,6-13,1 jam.

B. FENOTIAZIN

Fenotiazin merupakan senyawa- senyawa trisiklik yang memiliki daya antihistamin dan antikolinergik yang tidak begitu kuat dan seringkali berdaya sentral kuat dengan efek neuroleptik. Fenotiazin adalah obat antipsikotik.

Fenotiazin dibagi ke dalam 3 kelompok (yang perbedaan utamanya terutama pada efek sampingnya), yaitu  :

1. Alifatik, Fenotiazin alifatik menghasilkan efek sedatif yang kuat, menurunkan tekanan darah, dan mungkin menimbulkan gejala- gejala ekstrapiramıdal (EPS = Extrapyramıdal Symptoms).
2. Piperazin, Fenotiazin pıperazin menghasilkan efek sedatif yang sedang, efek antiemetik yang kuat, dan beberapa menurunkan tekanan darah. Obat-obat ini juga menyebabkan timbulnya lebih banyak gejala-gejala ekstrapıramidal dari pada fenotiazin yang lain.
3. Piperadın, Fenotiazin piperadin mempunyai efek sedatif yang kuat, menimbulkan sedikit gejala-gejala ekstrapiramidal, dapat menururikan tekanan darah, dan tidak mempunyai efek antiemetik.

Contoh obat daru turunan ini yaitu acepromazine, perphenazine,chlorpromazine, dan prochlorperzine. kita akan membahas lebih lanjut tentang farmakodinamik dan farmakokinetiknya kita mengambil salah satu contoh obat yaitu Prochlorperzine.

PROCHLORPERZINE

FARMAKOLOGI

• Proklorperazin merupakan obat yang termasuk ke dalam kelompok piperazin.
• Proklorperazin sendiri digunakan sebagai obat mual dan muntah serta obat psikotik. 

FARMAKODINAMIK

• Mekanisme kerja dari proklorperazin sebagai antimual dan muntah adalah memblock reseptor dopamine di otak; efek antidopaminergik dan memblock saraf vagus pada saluran percernaan.
• Sedangkan mekanisme kerja proklorperazin sebagai obat antipsikotik adalah memblock reseptor dopamin mesolimbik dan memblock reseptor alfa- adrenergik (D1 dan D2) di otak.

FARMAKOKINETIK

• Bioavailabilitas dari proklorperazin adalah 12,5%. Melalui blockade pada reseptor dopamin di otak memungkinkan sekresi neurotransmitter dopamin dapat ditekan sehingga akan mengurangi mual dan muntah serta efek psikotik.

PERMASALAHAN :

1. Memodifikasi struktur antihsitamin apakah dapat mempengaruhi cepat lambatnya efektivitas obat yang akan ditimbulkan?
2. Waktu paruh yang dimiliki oleh obat berbeda-beda, bagaimana pengaruhnya terhadap aktivitas antihistamin itu sendiri?
3. Ketika melakukan skin test (tes kulit) pemeriksaan alergi, dan kita sedang mengkonsumsi antihistamin apakah aktivitas dari obat tersebut dapat menganggu hasil test?

DAFTAR PUSTAKA

Sari, F. dan S. W. Yenny. 2018. Antihistamin Terbaru di Bidang Dermatologi. Jurnal Kesehatan Andalas. Vol. 7 (4) : 61-65. 
Siswandoyo dan B. Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal jilid 2. Jakarta : Airlangga University Press.