ANTIHISTAMINE

Turunan Etilendiamin dan Turunan Kolamin

A. HISTAMIN

Histamin adalah senyawa normal yang ada didalam jaringan tubuh, yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basophil, yang berperan terhadap berbagai proses fisiologis penting, histamine merupakan hasil reaksi antigen-antibodi yang dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin protein dalam sel mast. Histamine ini akan dikeluarkan jika ada rangsangan senyawa alergen dapat berupa spora pada tumbuhan, senyawa kimia tertentu, obat dan makanan, atau faktor lingkungan seperti cuaca.

Histamin sudah lama dikenal karena merupakan mediator utama timbulnya peradangan dan gejala alergi. Mekanisme kerja obat antihistamin dalam menghilangkan gejala-gejala alergi berlangsung melalui kompetisi dengan menghambat histamin berikatan dengan reseptor H1 atau H2 di organ sasaran. Histamin yang kadarnya tinggi akan memunculkan lebih banyak reseptor H1. Reseptor yang baru tersebut akan diisi oleh antihistamin. Peristiwa molekular ini akan mencegah untuk sementara timbulnya reaksi alergi. Reseptor H1diketahui terdapat di otak, retina, medula adrenal, hati, sel endotel, pembuluh darah otak, limfosit, otot polos saluran nafas, saluran cerna, saluran genitourinarius dan jaringan vaskular. Reseptor H2 terdapat di saluran cerna dan dalam jantung. Sedangkan reseptor H3 terdapat di korteks serebri dan otot polos bronkus. Di kulit juga terdapat reseptor H3 yang merupakan autoreseptor, mengatur pelepasan dan sintesis histamine.

Struktur Histamin

B. ANTIHISTAMIN

Antihistamin (antagonis histamin) adalah zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap tubuh dengan jalan memblokir reseptor histamin. Histamin merupakan derivat amin dengan berat molekul rendah yang diproduksi dari L-histidine. Ada empat jenis reseptor histamin, namun yang dikenal secara luas hanya reseptor histamin H1 dan H2. Reseptor H1 ditemukan pada neuron, otot polos, epitel dan endotelium. Reseptor H2 ditemukan pada sel parietal mukosa lambung, otot polos, epitelium, endotelium, dan jantung. Sementara reseptor H3 dan H4 ditemukan dalam jumlah yang terbatas. Reseptor H3 terutama ditemukan pada neuron histaminergik, dan reseptor H4 ditemukan pada sum-sum tulang dan sel hematopoitik perifer.

Struktur Antihistamin

Keterangan :

Ar : Gugus aril

Ar' : Gugus aril kedua

R dan R' : Gugus alkil

X : Gugus isosterik (O, N, CH)

Hubungan Struktur dan Aktivitas:

Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan reseptor H1. Monosubstitusi gugus yang mempunyai efek induktif, seperti Cl atau Br pada posisi Ar akan meningkatkan aktivitas sedangkan disubstiusi ke para, meta atau orto akan menurukan aktivitas.
Secara umu untuk mencapai aktivitas optimal, atom N pada ujung adalah amin tersier yang pada ph fisiologi bermuatan positif sehingga dapat mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion. N- dimetil mempunyai aktivitas yang tinggi dan perpanjangan atom C akan menurunkan aktivitas.
Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktivitas antihistamin yang optimal bila jumlah atom C= 2 dan jarak antara pusat cincin aromatik dan N alifatik 5-6 derajat. adanyan percabangan pada ranta samping dapat menurunkan aktivias.
Untuk ativitas antihistamin yang maksimal kedua cincin aromatik pada struktur difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama. analog fluoren yang kedua cincinnya koplanar aktivitasnya seperseratus kali dibanding difenhidramin.

Mekanisme Kerja Antihistami

Antihistamin bekerja dengan cara memblokir zat histamin yang diproduksi tubuh. Zat histamin, pada dasarnya berfungsi melawan virus atau bakteri yang masuk ke tubuh. Ketika histamin melakukan perlawanan, tubuh akan mengalami peradangan. Namun pada orang yang mengalami alergi, kinerja histamin menjadi kacau karena zat kimia ini tidak lagi bisa membedakan objek yang berbahaya dan objek yang tidak berbahaya bagi tubuh, misalnya debu, bulu binatang, atau makanan. Alhasil, tubuh tetap mengalami peradangan atau reaksi alergi ketika objek tidak berbahaya itu masuk ke tubuh.

Efek antihistamin bukanlah suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara kompetitif (bersaing) interaksi histamin dengan reseptor histaminrgik.

Berdasarkan hambatan pada reseptor khas histaminrgik, antihistamin dibagi menjadi:

Antagonis H1 terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi
Antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita tukak lambung
Antagonis H3 belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam proses penelitian lebih lanjut

C. ANTIHISTAMIN ANTAGONIS H1

Antagonis H1 (AH1) dalam dosis terapi efektif untuk menghilangkan bersin, rinore, gatal pada mata, hidung dan tenggorokan pada seasonal hay fever, tetapi tidak dapat melawan efek hipersekresi asam lambung akibat histamin. AH1 efektif untuk mengatasi urtikaria akut, sedangkan pada urtikaria kronik hasilnya kurang baik.

Mekanisme kerja antihistamin dalam menghilangkan gejala-gejala alergi berlangsung melalui kompetisi dalam berikatan dengan reseptor H1 di organ sasaran. Histamin yang kadarnya tinggi akan memunculkan lebih banyak reseptor H1. Antihistamin tersebut digolongkan dalam antihistamin generasi pertama.

Pada umumnya obat antihistamin generasi pertama ini mempunyai efektifitas yang serupa bila digunakan menurut dosis yang dianjurkan dan dapat dibedakan satu sama lain menurut gambaran efek sampingnya. Namun, efek yang tidak diinginkan obat ini adalah menimbulkan rasa mengantuk sehingga mengganggu aktifitas dalam pekerjaan, harus berhati-hati waktu mengendarai kendaraan, mengemudikan pesawat terbang dan mengoperasikan mesin-mesin berat dan juga mempunyai efek sedatif.

1. Turunan Etilendiamin

Struktur Etilendiamin

Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar. Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin.

Contoh Turunan Etilendiamin

Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin dijelaskan sebagai berikut :

Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan difenhidramin dengan efek samping lebih rendah.
Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.
Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

2. Turunan Kolamin (Eter Amino Alkil)

Turunan kolamin diketahui memiliki gugus -o- pada struktur umum- pemasukan gugus Cl, Br, dan OCH3 pada posisi para cincin aromatik akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping. Golongan ini mempunyai aktivitas antikolinergik nyata, yang mempertinggi aksi pengeblokan reseptor H₁ pada sekresi eksokrin. Efek samping pemakaian eter amino alkil tersier adalah mengantuk, sehingga dipergunakan sebagai pem-bantu tidur pada obat tanpa resep. Golongan ini dapat mengganggu penampilan tugas pasien yang memerlukan ketahanan mental.

Contoh Turunan Kolamin

PERMASALAHAN :

Apakah obat antihistamin memiliki first line drug?
Apa saja yang dapat dilakukan dalam meningkatkan kerja senyawa yang besifat antihistamin ?
Penambahan gugus metil apakah akan meningkatkan aktivitas antihistamin?