KIMIA MEDISINAL

RHEUMATOID ARTHRITIS

Rheumatoid Arthritis (RA) merupakan penyebab tersering inflamasi sendi kronik. RA adalah penyakit inflamasi autoimun-sistemik, progresif dan kronik yang mempengaruhi banyak jaringan dan organ, namun pada prinsipnya merusak sendi-sendi sinovial. Proses inflamasi ini memproduksi respons inflamasi dari sinovium (sinovitis) sehingga menyebabkan hiperplasia sel-sel sinovium, produksi berlebih cairan sinovial, dan terbentuknya pannus pada sinovium.

A. Patofisiologi

RA adalah penyakit sistemik,namun karakteristik lesi terlihat pada sinovium atau dalam nodul rheumatoid. Sinovium dipenuhi pembuluh-pembuluh darah baru dan sel-sel inflamasi.

B. Manifestasi Klinik

RA pada umumnya sering di tangan, sendi siku, kaki, pergelangan kaki, dan lutut. Nyeri dan bengkak pada sendi dapat berlangsung dalam waktu terus-menerus dan semakin lama gejala keluhannya akan semakin berat. Keadaan tertentu, gejala hanya berlangsung selama beberapa hari dan kemudian sembuh dengan melakukan pengobatan.

C. Terapi Farmakologi

            Tujuan dari pengobatan rheumatoid arthritis tidak hanya mengontrol gejala penyakit, tetapi juga penekanan aktivitas penyakit untuk mencegah kerusakan permanen. Pemberian terapi rheumatoid arthritis dilakukan untuk mengurangi nyeri sendi dan bengkak, serta meringankan kekakuan dan mencegah kerusakan sendi sehingga dapat meningkatkan kualitas hidup pasien. Penderita RA memulai pengobatan dengan DMARDs (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) seperti metotreksat, sulfasalazin, dan leflunomid.

Obat Yang Dapat Diberikan Untuk Pasien Rheumatoid Arthritis :

1. Obat antiinflamasi nonsteroid, Contoh obat jenis ini adalah meloxicam, diclofenac dan ibuprofen.
2. Obat antirematik (disease-modifying antirheumatic drugs), contoh obat ini antara lain etanercept, atau infliximab, leflunomide, sulfasalazine, adalimumab.
3. Obat kortikosteroid, Contoh obat ini adalah prednisone dan methylprednisolone 

Obat Antiinflamasi Nonsteroid (MELOXICAM) 

Farmakologi

Meloxicam adalah non-steroid anti-inflamasi (NSAID) yang memiliki anti-inflamasi. analgesik, dan antipiretik. Mekanisme kerja Meloxicam, seperti halnya NSAID lain, mungkin terkait dengan inhibisi prostaglandin sintetase (cyclo-oxygenase).

Farmakodinamik

Meloxicam bekerja dengan menghambat cyclooxygenase (COX),yaitu enzim yang bertanggung jawab menguhah asam arakidonat menjadi prestaglandin H2- (pada langkah pertama dalam sintesis prostaglandin) yang merupakan mediator inflamasi. Meloxicam pada dosis terapeutik yang rendah, selektif menghambat COX-2 dibandingkan COX-1.

Indikasi

Meloxicam digunakan untuk menghilangkan tanda-tanda dan gejala osteourthritis dan theumatoid arthritis. Untuk menghilangkan tanda-tanda dan gejala awal esteoartritis yang disarankan dan pemeliharaan dosis oral Meloxicam adalah 7,5 mg sekali sehari. Beberapa pasien mungkin menerima manfaat tambahan dengan meningkatkan sekali sehari. Untuk menghilangkan tanda-tanda dan gejala rheumatoid arthritis, yang diunjurkan dan pemeliharnan mulai dusis oral Meloxicam adalah 7,5 mg sekuli seluri sampai 15 mg Beberapa pasien mungkin menerima manfaat tambahan dengan meningkatkan dosis sampai 15 mg sekali sehari. Maksimum harian yang direkomendasikan dosis oral adalah 15 mg. Meloxicam dapat dimakan tanpa memperhatikan waktu makan.

Kontraindikasi

Meloxicam tidak baleh diberikan pasien dengan hipersansitivitas terhadap meloxicam. Meloxicam juga tidak boleh diberikan kepada pasien yang mengalami asma, urticaria, atau tipe-reaksi alergi setelah minum aspírin atau NSAID lainnya. Meloxicam juga mérupakan kontraindikasi untuk penanganan nyeri peri-operasi bypass arteri koroner.

Efek Samping

Stomatitis, fotosensibilitas, sindrom steven-johnson, eritema multiform, peningkatan nilai kreatinin dan asam urat dalam darah, dan gangguan fungsi hati

Farmakokinetik

Dosis

Orang Dewasa. Untuk orang dewasa, dosis obat meloxicam yang dibutuhkan akan berbeda takarannya sesuai dengan tahapannya. Pada dosis awal, takaran yang dibutuhkan yaitu 7,5 mg sekali sehari ditambah dengan dosis pemeliharaan yaitu 7,5 mg sekali sehari.

Absorbsi

Absorbsi Pemberian meloxicam secara oral dinbsorpsi dengan baik melalui gastrointestinal. biouvabilitas meloxicam mencapai 89%. konsentrasi maksimal dicapui dalam waktu 4-5 jam di dalam darah. interaksi meloxicam dengan makanan yang mengandıng lemak tinggi (75 g lemak) menghasilkan konsentrasi obat puncak yang meningkat sekitar 22, sedangkan tingkat penyerapannya tidak berubah. Waktu untuk konsentrasi maksimum (Tmax) dicapai antara 5 -6 jam. Tidak ada interaksi farmakokinetik terdeteksi antar meloxicam dan antasıd. Berdasarkan hasil ini. Meloxicam tablet dapat diberikan tanpa memperhatikan waktu makan atau antasid.

Distribusi

Rata-rata volume distribusi (Vd) dari Meloxicam adalah sekitar 10 L. Meloxicam sekitar 99.4% terikat pada protein plasma (terutama albumin) dalam rentang dosis terapeutik. Fraksi protein yang mengikat tidak bergantung pada konsentrasi obat. Meloxicam memiliki konsentrusi dalum cairan synovial setelah dosis oral tunggal. berkisar antara 40% hingga 50%

Metabolisme

Meloxicam hampir sepenuhnya dimetabolisme menjadi metabolit aktif di hepar. Metabolit utama, 5'-karboksi Meloxicam (60 dari dosis), dar P-450 dimediasi metabolisme dibentuk oleh oksidusi metabolit perantara 5'-hydroxymethyl Meloxicam yang juga diekskresikan jumlah yang lebih sedikit (9% dari dosis). In vitro studi menunjukkan bahwa sitokrom P-450 2C9 memainkan peran penting dalam jalur metabolisme ini dengan kontribusi kecil CYP JA4 isozyme. Aktivitas peroksidase mungkin bertanggung jawab atas dua metabolit yang lain untuk 16% dan 4% dari dosis masing-masing.

Ekskresi

Meloxicam dieksktesi dalam bentuk metabolit ke dalam air seni dan tinja dalam jumlah yang sama. Hanya sisa-ssa senyawa induknya yang tidak berubah dickskresikan dalam urin (0,2) dan tinja (1,6).

Waktu Paruh

Rata-rata waktu paruh eliminasi berkisar dari 15 jam sampai 20 jam. Penghapusan paruh konstan di tingkat dosis limer menunjukkan metaholisme dalam rentang dosis terapeutik. Clearance plasma meloxicam berkisar 7-9 ml. / menit.

PERMASALAHAN

1. Meloxicam dan metilprednisolon keduanya dapat digunakan untuk pengobatan RA. Apakah kedua obat ini dapat diberikan dalam satu resep, interaksi apa yang dapat ditimbulakan dari kedua obat ini?
2. Sediaan obat berupa nanopartikel dapatkah mempengaruhi efektivitas farmakologi obat tersebut?

KIMIA MEDISINAL

HEMATOLOGI II
FIBRINOLISIS DAN ANTIFIBRINOLITIKA

 

A. FIBRINOLISIS  

Fibrinolitik/trombolitik bekerja sebagai aktivator plasminogen untuk membentuk plasmin, yang mendegradasi fibrin dan kemudian memecah trombus. Manfaat obat trombolitik yaitu untuk pengobatan infark miokard/serangan jantung. Sistem ini pada dasarnya berkebalikan dengan sistem koagulasi. Koagulasi menciptakan bekuan darah untuk mencegah kebocoran atau perdarahan sedangkan sistem fibrinolitik bekerja berkebalikan untuk memastikan peredaran darah berjalan lancar. Salah satu contoh obat  fibrinolitik adalah alteplase dengan merek dagang Actilyse.

Alteplase adalah obat yang digunakan untuk memecah gumpalan darah. Gumpalan darah yang menyumbat pembuluh darah arteri sering menjadi penyebab serangan jantung dan stroke. Alteplase tersedia dalam bentuk suntik dan hanya boleh digunakan berdasarkan resep dokter.

Farmakologi 

Actilyse digunakan untuk pengobatan trombolitik pada infark miokard akut dan emboli paru akut dengan ketidakstabilan hemodinamik. Tidak ada uji klinis mengenai mortalitas dan morbiditas yang terkait dengan emboli paru), pengobatan trombolitik pada stroke iskemik akut (pengobatan hanya boleh dilakukan dalam waktu 3 jam setelah timbulnya gejala stroke dan setelah dikeluarkannya perdarahan intrakranial dengan teknik pencitraan yang tepat).

Farmakodinamik 

Obat ini bekerja dengan cara mengaktifkan plasminogen untuk memecah fibrin pada gumpalan darah. Obat ini bisa digunakan untuk memecah gumpalan darah pada pasien serangan jantung, stroke, atau emboli paru.

Interaksi Obat

• Risiko perdarahan meningkat jika digunakan bersamaan dengan derivat coumarin, antikoagulan oral, penghambat agregasi trombosit, dan heparin yang tidak terfragmentasi.

• Risiko reaksi anafilaksis meningkat jika digunakan bersamaan dengan ACE inhibitor (seperti Captopril, Enalapril).

• Penggunaan bersama dengan glikoil trinitrat injeksi dapat menyebabkan terganggunya trombolisis.

Farmakokinetik

Dosis yang diberikan untuk pasien infark miocardial yang pengobatannya dapat dimulai dalam waktu 6 jam setelah onset gejala:

• Dosis awal: diberikan dosis 15 mg melalui injeksi intravena (pembuluh darah), kemudian diberikan dosis 50 mg melalui infus selama 30 menit pertama, dilanjutkan dengan dosis 35 mg melalui infus selama 60 menit sampai maksimal 100 mg.

• Pasien dengan berat badan < 65 kg: awalnya diberikan dosis 15 mg melalui injeksi intravena (pembuluh darah) dan dosis 0,75 mg/kg berat badan selama 30 menit (maksimal 50 mg), dilanutkan dengan dosis 0,5 mg / kg berat badan melalui infus selama 60 menit (maksimal 35 mg).

• Regimen dosis 3 jam: diberikan dosis 10 mg melalui injeksi intravena (pembuluh darah), kemudian diberikan dosis 50 mg melalui infus selama 1 jam, dilanjutkan dengan dosis 10 mg melalui infus selama 30 menit sampai dosis maksimal 100 mg selama 3 jam. Maksimal: 1,5 mg/kg berat badan.

B. ANTIFIBRINOLITIKA

Antifibrinolitik merupakan obat yang digunakan sebagai terapi yang dapat mencegah terjadinya risiko re-bleeding. Golongan obat ini bekerja menghambat aktivasi plasminogen menjadi plasmin, mencegah break-up dari fibrin dan menjaga stabilitas menggumpal. Jenis/contoh obat antifibrinolitik antara lain asam traneksamat dan asam aminokaproat.

Asam Traneksamat

 Farmakologi

Antifibrinolitik asam amino dan digunakan dalam pengobatan perdarahan. Efek samping obat ini yaitu kulit pucat, kesulitan bernafas, perdarahan atau memar tidak biasa dan rasa lelah

Farmakodinamik 

Bekerja pada proses pembekuan darah dan merupakan derivat asam amino lisin yang bekerja menghambat proses fibrinolisis. Asam amino lisin yang memiliki afinitas tinggi akan menempel pada reseptor plasminogen, sehingga plasmin tidak dapat diaktifkan. Akibatnya proses degradasi fibrin dan faktor pembekuan lainnya oleh plasmin tidak terjadi. Terjadi interaksi  yang disebabkan efek antagonis dengan trombolitik dan meningkatkan resiko trombosis dengan konsentrat kompleks faktor IX atau konsentrat koagulan anti-inhibitor.

Farmakokinetik

• Absorpsi : pada saluran gastrointestinal
• Bioavailabilitas : sekitar 45% (oral)
• Waktu untuk konsentrasi plasma puncak : sekitar 1-5 jam namun biasanya 2,5 jam setelah pemberian oral
• Distribusi : tersebar luas ke seluruh tubuh dan melintasi plasenta serta memasuki ASI
• Volume distribusi : 9-12 liter
• Pengikatan protein plasma : sekitar 3% terutama pada plasminogen
• Ekskresi : melalui urin (>95% sebagai obat tidak berubah)
• Waktu paruh eliminasi : sekitar 2-11 jam
• Dosis: per oral untuk fibrinolisis lokal 1-1,5 g (atau 15-15 mg/ kg) 2-3 kali sehari; dengan infus intravena lambat (tidak melebihi 100 mg/ menit), untuk fibrinolisis lokal 0,5-1 g 2-3 kali sehari, fibrinolisis umum 1 g (atau 15 mg/ kg) setiap 6-8 jam; dengan infus intravena kontinyu, untuk fibrinolisis lokal setelah pemberian awal dengan injeksi intravena maka diberikan 25-50 mg/ kg selama 24 jam.

 

PERMASALAHAN

1. Apa Cara yang dapat dilakukan untuk meningkatkan bioavailabilitas obat asam traneksamat?
2. Mengapa waktu pemberian obat Actilyse sangat diperhatiakan pada pasien penderita stroke infark?