KIMIA MEDISINAL

HEMATOLOGI I

Pembekuan Darah dan Antikoagulansia

Pendahuluan

Hematologi adalah bidang studi kesehatan yang mempelajari tentang darah dan gangguan darah yang terjadi. Beberapa penyakit yang masuk dalam bidang hematologi adalah anemia, gangguan pembekuan darah, penyakit infeksi, hemofilia dan leukimia. Dalam hematologi diketahui gangguan darah biasanya terjadi karena adanya penyakit efek samping dari obat-obatan, kekurangan nutrisi tertentu dalam asupan makanan sehari-hari, perawatan yang diperlukan untuk penyakit darah bervariasi, tergantung pada kondisi darah itu sendiri dan tingkat keparahan penyakit, begitupun perjalanan penyakitnya juga berbeda-beda pada setiap orang, gangguan darah akan mempengaruhi salah satu atau ketiga komponen darah yaitu, leukosit, eritrosit,trombosit.

 

A. Pembekuan Darah

Pembekuan darah adalah proses dimana komponen cairan darah di transformasi menjadi suatu mineral semisolid (bekuan darah), yang tersusun oleh sel darah yang terperangkap pada suatu jaringan fibrin. fibrin merupakan suatu protein yang tidak larut, berupa benang yang membentuk jaring. fibrin disintesis oleh fibrinogen dalam plasma darah, transformasi fibrin menjadi fibrinogen dikarenakan adanya trombin yaitu proteolitik enzim yang bekerja saat terjadi inflamasi (aktif).  

Proses pembekuan darah:

• Trombosit membentuk sumbatan

Trombosit bereaksi ketika pembuluh darah rusak atau ada luka. Mereka menempel pada dinding daerah yang luka dan bersama-sama membentuk sumbatan. Sumbatan dibentuk guna menutup bagian yang rusak, agar menghentikan darah yang keluar. Trombosit juga melepaskan bahan kimia untuk menarik lebih banyak trombosit dan sel-sel lain untuk melanjutkan tahap berikutnya.

• Pembentukan bekuan darah

Faktor-faktor pembekuan memberi sinyal terhadap satu sama lain, untuk melakukan reaksi berantai yang cepat. Reaksi ini dikenal sebagai kaskade koagulasi. Pada tahap akhir kaskade ini, faktor koagulasi yang disebut trombin mengubah fibrinogen menjadi helai-helai fibrin. Fibrin bekerja dengan cara menempel pada trombosit untuk membuat jaring yang memerangkap lebih banyak trombosit dan sel. Gumpalan (bekuan) pun menjadi lebih kuat dan lebih tahan lama.

• Penghentian proses pembekuan darah

Setelah bekuan darah terbentuk dan perdarahan terkendali. Protein-protein lain akan menghentikan faktor pembekuan, agar gumpalan tidak berlanjut lebih jauh dari yang diperlukan.

• Tubuh perlahan-lahan membuang sumbatan

Ketika jaringan kulit yang rusak sembuh, otomatis sumbatan tidak diperlukan lagi. Helai fibrin pun hancur, dan darah mengambil kembali trombosit dan sel-sel dari bekuan darah.

B. Antikoagulansia

Antikoagulan merupakan obat yang berfungsi sebagai pencegah terjadinya penggumpalan darah dengan cara menghambat kerja protein yang berhubungan dengan proses pembekuan darah. Antikoagulan menghambat pembekuan darah sehingga dapat mempertahankan cairaan darah. adapun faktor yang berperan dalam mencegah pembekuan darah ialah lapisan endotel halus pembuluh darah, aliran darah cepat pada suatu area, protein bermuatan negatif pada endotel dan substansi antikoagulan pada darah.

1. Mekanisme kerja antikoagulan

Antikoagulan yang kuat akan membuang kelebihan trombin yang terbentuk saat terjadinya pembekuan darah, antikoagulan membentuk benang fibrin dan antitrombin III sehingga 85% - 90% trombin akan terabsorpsi menjadi benang fibrin yang menghentikan kerja trombin pada fibrinogen sedangkan sisa trombin yang teradsorpdi ini akan berikatan dengan protein plasma antitrombin III sehingga akan menghambat efek trombin dengan menghentikan aktivitasnya.

2. Jenis Obat Antikoagulan

Berdasarkan fungsinya dalam menghambat fungsi protein yang berperan dalam proses penggumpalan darah antikoagulan terbagi ke dalam 4  golongan, yaitu :

• Warfarin, yaitu jenis obat antikoagulan coumarin yang bekerja dengan menghambat kerja vitamin K di dalam darah
• Penghambat faktor Xa, yaitu jenis obat antikoagulan yang bekerja dengan menghambat kerja faktor Xa, contoh obatnya yaitu Apixaban
• Penghambat thrombin, yaitu golongan obat antikoagulan yang berfungsi mencegah aktivasi thrombin, contoh obatnya yaitu Dabigatran
• Heparin, yaitu jenis obat antikoagulan yang berperan dalam menghambat thrombin dan faktor Xa

a. Warfarin  

Dosis

Untuk orang dewasa adalah 5–10 mg per hari, diberikan selama 1–2 hari. Dosis perawatan 3–9 mg per hari, yang disesuaikan dengan nilai INR.

Farmakologi

Farmakologi warfarin secara umum bekerja sebagai penghambat faktor koagulasi tergantung vitamin K seperti faktor II, VII, IX, X, dan antikoagulan protein C dan S.

Farmakodinamik

Efek antikoagulan dari warfarin berasal dari inhibisi interkonversi siklik vitamin K di liver. Bentuk vitamin K yang tereduksi dibutuhkan untuk karboksilasi faktor II, VII, IX, dan X sehingga faktor-faktor koagulasi ini menjadi bentuk aktif. Maka, tanpa vitamin K tereduksi, faktor-faktor di atas tidak dapat berfungsi sebagai faktor koagulan. Warfarin mengintervensi konversi vitamin K menjadi bentuk yang tereduksi, sehingga warfarin secara tidak langsung mengurangi jumlah faktor-faktor koagulasi tersebut. Dosis terapeutik warfarin mengurangi jumlah faktor koagulan bentuk aktif tergantung vitamin K yang diproduksi oleh liver mencapai hingga 30%-50%.  

Farmakokinetik

1. Absorpsi

Warfarin diabsorpsi melalui rute oral dan membutuhkan waktu 4 jam untuk mencapai konsentrasi puncak. Warfarin di absorpsi secara cepat dan komplit. Efek antikoagulasi terjadi dalam 24 jam hingga 72 jam setelah administrasi, waktu puncak efek terapeutik terlihat dalam 5-7 hari setelah terapi inisiasi. Namun, hasil INR sudah ditemukan meningkat dalam 36-72 jam setelah terapi inisiasi. Hal ini terjadi pada terapi inisiasi serta perubahan dosis warfarin karena masih bervariasinya waktu paruh faktor koagulasi yang beredar dalam sirkulasi darah. Durasi satu dosis warfarin dapat bertahan hingga 2-5 hari.

2. Distribusi

Volume distribusi warfarin adalah 0,14 liter/kg. Warfarin tidak didistribusikan ke dalam air susu. Protein binding 99%.

3. Metabolisme

Warfarin terdiri dari isomer S dan R yang dimetabolisme di liver oleh enzim mikrosomal hepatik (sitokrom P-450) menjadi metabolit inaktif terhidroksilasi dan metabolit tereduksi. Isomer S memiliki potensi efek yang lebih tinggi dari isomer R. Isomer S dimetabolisme oleh enzim CYP2C9 dan isomer R dimetabolisme oleh CYP1A2. Metabolit ini diekskresikan melalui urine, dan dalam jumlah sedikit diekskresikan melalui cairan empedu.

4. Ekskresi

Ekskresi warfarin paling utama lewat urine oleh filtrasi glomerular dalam bentuk metabolit (92%) dan hanya sedikit yang dieksresikan dalam bentuk tidak diubah. Waktu paruh warfarin efektif berkisar 20-60 jam, dengan rata-rata 40 jam

 

b. Penghambat Faktor Xa (Apixaban)

Dosis

Dosis yang direkomendasikan adalah 2,5 mg 2 kali sehari per oral. Dosis inisial diberikan dalam 12-24 jam setelah operasi. Apixaban dapat diberikan untuk mencegah stroke dan kejadian tromboemboli sistemik pada pasien dengan atrial fibrilasi nonvalvular.

Farmakologi

• Apixaban adalah sebagai obat antikoagulan yang poten dan mampu menghambat faktor Xa secara langsung, reversibel, dan selektif. Obat ini tidak memerlukan antithrombin III dalam aktivitas antitrombotiknya.
• Apixaban mampu menghambat FXa (aktivator faktor X) bebas dan yang terikat dengan bekuan darah. Obat ini mengurangi pembentukan thrombin dan menghambat berkembangnya thrombus. Apixaban tidak memiliki efek langsung pada agregasi platelet, namun mampu menginhibisi agregasi platelet yang diinduksi thrombin.
• Pada model thrombosis pirau arteriovena kelinci, apixaban menginhibisi pembentukan thrombus sesuai dengan dosis yang diberikan.

Farmakodinamik

• Apixaban adalah inhibitor faktor Xa yang bersifat selektif dan bekerja reversibel dengan inhibisi direk. Apixaban menginhibisi faktor Xa, baik dalam bentuk bebas maupun yang sudah terikat. Obat ini juga mampu menginhibisi prothrombinase. Semua hal ini akan menghambat konversi prothrombin menjadi thrombin, sehingga menghambat terbentuknya thrombus.
• Apixaban yang bekerja sebagai inhibitor dari faktor Xa, akan memperpanjang parameter pembekuan darah yang dinilai dari prothrombin time (PT), international normalized ratio (INR), dan activated partial thromboplastin time (aPTT). Obat ini banyak digunakan dalam berbagai kelainan tromboemboli, termasuk untuk mengurangi risiko stroke pada atrial fibrilasi nonvalvular, thromboprofilaksis setelah replacement surgery panggul atau lutut, serta pengobatan dan pencegahan rekurensi deep vein thrombosis (DVT) dan emboli paru.

Farmakokinetik

Bioavailabilitas absolut oral dari apixaban sekitar 50%. Makanan tidak mempengaruhi bioavailabilitas secara signifikan. Obat ini diabsorpsi dengan cepat, dengan konsentrasi maksimum ditemukan 3-4 jam setelah administrasi per oral.

1. Absorpsi

• Apixaban cepat diabsorpsi per oral dengan konsentrasi plasma maksimal dicapai dalam 3-4 jam setelah pemberian. Waktu paruh apixaban adalah 12 jam.
• Apixaban diabsorpsi di sepanjang traktus gastrointestinal. Absorpsi apixaban terbanyak didapat di usus kecil dan proses absorpsi akan menurun secara drastis seiring zat melalui traktus gastrointestinal.
• Apabila dosis apixaban yang diberikan mencapai 10 mg per oral, bioavailabilitas dapat mencapai 50%. Bioavailabilitas tidak dipengaruhi oleh asupan makanan.

2. Metabolisme

Apixaban sebagian besar dimetabolisme oleh sitokrom p450 CYP3A4 dan sebagian kecil oleh CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, dan 2J2.Tahapan metabolisme apixaban yaitu melalui 0-demethylasi, hidroksilasi, dan pembentukan sulfat dari hydroxylated 0-dimethyl apixaban. 92-94% terikat dengan protein plasma dalam bentuk yang tidak terurai (unchanged drug-related component).

3. Distribusi

Apixaban memiliki volume distribusi mencapai 21 liter, terbanyak pada cairan ekstraselular. Pada sirkulasi, apixaban dipresentasikan dalam bentuk zat obat yang tidak terurai (unchanged drug). Tidak ditemukan adanya metabolit aktif dari apixaban yang terdistribusi di sirkulasi. Ikatan protein plasma mencapai 87-93%.

4. Eksresi

Eliminasi apixaban terjadi melalui berbagai jalus, termasuk metabolisme, ekskresi biliar, dan ekskresi intestinal langsung. 27% dari total klirens apixaban terjadi melalui ekskresi renal.

 

c. Penghambat Thrombin (Dabigatran)

Dosis

Untuk dewasa dosis awal adalah 110 mg yang diberikan 1-4 jam setelah operasi. Dilanjutkan dengan 220 mg, satu kali sehari selama 10 hari (setelah operasi lutut), atau 28-35 hari (setelah operasi panggul).

Farmakologi

Dabigatran secara farmakologi merupakan obat golongan antikoagulan yang secara langsung dapat menghambat thrombin dan bekuan darah (blood clotting).

Farmakodinamik

Dabigatran adalah inhibitor trombin langsung yang reversibel, kuat, dan kompetitif. Tidak seperti heparin, yang hanya dapat mengikat trombin bebas, dabigatran mampu mengikat dan menghambat trombin bebas dan bekuan darah.

Efek Antikoagulasi dan Fibrinolitik Dabigatran

Dabigatran yang dapat menginhibisi trombin bebas dan terikat fibrin, serta trombosit terikat. Dabigatran juga memiliki efek fibrinolitik sehingga dapat menghancurkan bekuan darah yang sudah terbentuk. Dabigatran juga berperan mengurangi efek agregasi platelet dari thrombin.

Mekanisme Kerja sebagai Inhibitor Thrombin Direk

• Dabigatran adalah penghambat langsung aktivitas trombin (faktor II dari sistem koagulasi manusia). Dabigatran adalah penghambat peptidomimetik trombin. Ini meniru bagian dari struktur molekul fibrinogen, terutama di zona di mana trombin dan fibrinogen berinteraksi dan memungkinkan konversi ke fibrin.
• Dabigatran memiliki nukleus benzylimidazolic, yang terikat pada cabang dari amidinofenylalanine sebagai arginin palsu. Molekul dabigatran juga memiliki residu karboksilat yang meningkatkan kapasitas hidrofilik obat.
• Dabigatran menginhibisi peran kunci trombin dalam hemostasis manusia. Dabigatran dapat menonaktifkan trombin bahkan ketika trombin terikat fibrin. Hal ini akan mengurangi inhibisi fibrinolisis yang dimediasi trombin. Dengan demikian, aktivitas fibrinolitik akan meningkatkan sehingga obat ini juga bekerja dalam menghancurkan bekuan darah yang terbentuk.

Farmakokinetik

Dabigatran diberikan dalam bentuk prodrugyaitu dabigatran etexilate, yang akan dengan cepat diabsorpsi di traktus gastrointestinal dan berubah menjadi dabigatran.

1. Absorpsi

Mengalami absorpsi segera setelah dikonsumsi secara oral dengan bioavailabilitas 3-7%. Konsentrasi plasma puncak terjadi dalam 2 jam setelah konsumsi, namun akan lebih lama jika bersamaan dengan asupan makanan.

2. Distribusi

Setelah puncak plasma tercapai, level turun secara bifasik yang konsisten dengan fase distribusi cepat dan menghasilkan penurunan lebih dari 70% dalam 4 hingga 6 jam konsumsi. Sekitar 35% dabigatran terikat dengan protein plasma dan memiliki volume distribusi 50 hingga 70 L.

3. Metabolisme

Sebanyak 20% dari konsentrasi dimetabolisme di liver via konjugasi menjadi four acyl glucuronide. 

4. Eksresi

Diekskresikan 80% melalui urine dalam waktu 12-17 jam.

 

d. Heparin

Dosis

Untuk dewasa dosis awal adalah 75–80 U/kgBB atau 5.000 U (10.000 U pada penderita emboli paru). Dosis lanjutan dengan infus 18 U/kgBB atau 1.000–2.000 U per jam. Lansia: Dosis yang lebih rendah dari dosis dewasa mungkin diperlukan.

Farmakologi

Farmakologi heparin terdiri dari farmakodinamiknya sebagai antikoagulan yang menghambat thrombin serta faktor Xa dan IIa, farmakokinetiknya, serta resistensi terhadap heparin.

Farmakodinamik

Sebagai antikoagulan alami yang diproduksi sel basofil dan sel mast, heparin bekerja dengan meningkatkan efek serine protease inhibitor (serpin) antitrombin (AT) yang merupakan kofaktor utama heparin dalam menginhibisi trombin dan protease koagulasi lain, terutama faktor Xa dan IIa. Heparin berikatan dengan inhibitor enzim AT melalui sekuens pentasakarida sulfat yang berafinitas tinggi dan terdapat dalam polimer heparin. Selain itu, heparin harus berikatan dengan enzim koagulasi dan antitrombin untuk menghambat trombin. Kompleks antara trombin, antitrombin, dan heparin akan menyebabkan inaktivasi enzim prokoagulan sehingga menghambat pembentukan trombin. Saat protease terinaktivasi, heparin yang berikatan dengan antitrombin akan dilepaskan sehingga dapat berikatan lagi dengan serpin bebas lainnya. Heparin tidak memiliki efek fibrinolitik sehingga tidak dapat menghancurkan klot yang sudah terbentuk.

Efek Antiinflamasi

Selain memiliki efek antikoagulan, heparin juga memiliki efek antiinflamasi dengan menghambat mediator inflamasi dan menghambat adhesi seluler. Efek antiinflamasi heparin sudah lama dinilai secara preklinis dan mulai digunakan pada banyak situasi klinis. Pada studi terkontrol terbaru, heparin terbukti bermanfaat pada manajemen asma, penyakit paru obstruktif kronis (PPOK), dan rinitis alergi. Hal penting lain yang ditemukan pada uji klinis ini adalah tidak terjadi perdarahan signifikan saat pemberian lokal maupun sistemik. Namun demikian, efek antikoagulan heparin memang tidak diperlukan pada penyakit inflamasi tersebut. Oleh karena itu, saat ini sedang dikembangkan heparin yang hanya memiliki efek antiinflamasi tanpa efek antikoagulan, sehingga dapat digunakan luas pada tata laksana penyakit inflamasi yang berespon positif terhadap pemberian heparin.

Efek Heparin pada Kanker

Sebuah studi menunjukkan pemberian heparin pada pasien kanker terbukti meningkatkan lama kelangsungan hidup dan sebuah meta analisis juga menunjukkan bahwa terapi heparin pada pasien kanker memberikan dampak positif. Sebuah studi pada hewan melaporkan bahwa heparin dapat menurunkan tingkat metastasis sel kanker dengan menghambat deposit fibrin di sekitar sel tumor yang berfungsi untuk melindungi sel tumor dari serangan sistem imun. Beberapa studi juga menunjukkan bahwa fraksi heparin juga dapat menghambat metastasis melalui inhibisi aktivitas heparanase, inhibisi fungsi selektin, dan inhibisi jalur tissue factor yang dapat memicu angiogenesis dan metastasis.

Manfaat Lain Heparin

Beberapa studi menunjukkan bahwa heparin dapat mengurangi insidensi persalinan lama. Selain itu, heparin juga dapat bermanfaat pada PPOK sebagai agen mukolitik. Namun kedua manfaat heparin ini masih dalam studi klinis tahap awal sehingga perlu diuji lebih lanjut.

Farmakokinetik

Heparin dapat diberikan melalui infus intravena atau injeksi subkutan. Saat memasuki aliran darah, heparin berikatan dengan beragam protein plasma, seperti glikoprotein kaya histidin, platelet faktor 4, vitronektin, dan faktor von Willebrand. Bioavalaibilitas heparin kemudian akan turun dan menghasilkan efek antikoagulan. Ekskresi heparin dilakukan melalui dua mekanisme. Pertama, eliminasi cepat dilakukan oleh sel endotel dan makrofag melalui internalisasi yang dimediasi oleh reseptor. Mekanisme kedua bersifat lebih lambat, yakni ekskresi oleh ginjal. Oleh karena itu, efek antikoagulasi yang dihasilkan heparin tidak berhubungan linier dengan dosis pada rentang terapeutik. Waktu paruh heparin meningkat dari 30 menit pada pemberian heparin bolus intravena 25U/kg menjadi 150 menit pada pemberian dosis 400 U/kg.

Resistensi heparin diduga disebabkan oleh defisiensi antitrombin karena mekanisme kerja yang melalui jalur antitrombin. Defisiensi antitrombin (AT) dapat bersifat kongenital maupun didapat. Defisiensi antitrombin yang didapat dapat disebabkan oleh penyakit hati, malnutrisi, sindrom nefrotik, dan terapi heparin. Sayangnya, suplementasi AT gagal menolong untuk mencapai tingkat Activated Clotting Time (ACT) yang diinginkan. Penggunaan heparin sebelum operasi diduga menjadi penyebab rendahnya kadar antitrombin karena proses pembersihan oleh sistem retikuloendotelial. Namun, penelitian menunjukkan penurunan kadar AT pada kelompok yang diberikan heparin sebelum operasi tidaklah signifikan secara klinis. Selain defisiensi antitrombin, terdapat beberapa mekanisme lain yang diduga dapat menyebabkan resistensi heparin. Selain itu, peningkatan ikatan heparin dengan molekul biologi dan platelet akan menurunkan bioavailabilitasnya. Peningkatkan dosis heparin digunakan untuk menangani resistensi heparin. Efek rebound dapat terjadi saat dosis heparin ditingkatkan sehingga kebutuhan dosis heparin selanjutnya menjadi meningkat. Pilihan lainnya adalah dengan memberikan suplementasi AT melalui pemberian Fresh Frozen Plasma (FFP), akan tetapi belum banyak studi yang membuktikan FFP sebagai terapi yang efektif untuk masalah resistensi heparin. Pemberian konsentrat AT dapat menjadi pilihan untuk memberikan suplementasi AT. Meskipun penggunaannya masih off-label, konsentrat AT terbukti efektif meningkatkan respon terhadap heparin.

PERMASALAHAN :

1. Pada penyakit ginjal kronik salah satu penanganan yang dilakukan berupa hemodialisis. Apakah terapi hemodialisis harus sejalan dengan pemberian antikoagulan terhadap pasien?

2. Pasien dengan riwayat penyakit diseksi aorta tidak dianjurkan menggunakan antikoagulan untuk menghambat proses pembekuan darah, apakah solusi pengobatan yang tepat bagi wanita hamil maupun lansia yang mengalami pembekuan darah dan memiliki riwayat penyakit ini?

3. Bagaimana aktivitas antikoagulan dapat digunakan dalam menghambat pembekuan dan penggumpalan darah yang dapat menyebabkan stroke. Namun pada penderita stroke aktivitas heparin dapat meningkatkan risiko pendarahan sistemik berat. Alternatif lain dari antikoagulan yang dapat digunakan berupa? 

KIMIA MEDISINAL

ANTIHISTAMINE II

Turunan Propilamin dan Turunan Fenotiazin

Halo teman-teman semua. Pada postingan sebelumnya kita telah membahas turunan antihistamin berdasarkan perbedaan strukturnya yaitu turunan etildiamin dan kolamin. Nah pada postingan ini kita akan membahas tentang dua turunan lain dari antihistamin yaitu turunan propilamin dan fenotiazin. 

 

Struktur Antihistamin

A. PROPILAMIN

Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H1 yang paling aktif, dengan indeks terapetik cukup baik dengan efek samping dan toksisitas sangat rendah. Obat golongan ini tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini. Turunan ini terbagi menjadi anggota jenuh dan tidak jenuh.

Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral. Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat. Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH2 - N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin. Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan dengan  konfigurasi Z, sebagai contoh yaitu E-Pirobutamin dan Z-Pirobutamin. sekitar. E-Pirobutamin 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin. E-Triprolidin aktivitasnya sekitar  1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin. Perbedaan ini  dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 Ao, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor.

 

 

1. Propilamin Jenuh

a. Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat

Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat. Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol. Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali.

b. Klorfeniramin maleat ;  Chlortrimeton maleat; CTM ; Pehachlor

Klorfeniramin maleat berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5. Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar. Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.  

c. Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat

Merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar  kekanan. Isomer ini memiliki aktivitas anti histaminnya paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinoksamin levorotatori yang lebih aktif.

d.  Bromfeniramin maleat = Dometane maleat

Memiliki kegunaan yang sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.

e. Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer

Dekstrobromfeniramin maleat aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

2. Propilamin Tidak Jenuh

a. Pirobutamin fosfat USP; Pyronil fosfat;  (E)-1-[4-(4-Klorofenil)-3-fanil-2-butenil]pirolidin difosfat

Berupa serbuk kristal putih yang larut dalam air panas sampai 10 %. Garam fosfatnya lebih mudah diabsorbsi daripada garam HCl nya.

b. Tripolidin HCl USP;Actidil HCl. (E)-2-[3-(1-pirrollidinil)-1-p-tolil propenil)piridiimono hidroklorida

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan larutannya alkali terhadap lakmus. Aktivitasnya terutama ditentukan pada isomer geometriknya dimana gugus pirolidinometil adalah trans terhadap gugus 2-piridil. Studi farmakologi terbaru memastikan aktivitas tripolidin yang tinggi dan keunggulan isomer E terhadap isomer Z sebagai antagonis-H1.

 

Untuk pembahasan lebih lanjut tentang farmakodinamik dan farmakokinetiknya kita mengambil salah satu contoh obat yaitu Chlorpheniramine Maleat (CTM).

Chlorpheniramine Maleat (CTM)

FARMAKOLOGI 

• Efek terapi CTM adalah mengurangi gangguan alergi (antialergi) pada kuit termasuk urtikaria, pruritus, gigitan serangga dan beberapa alergi obat. Serta bisa juga untuk atasi mabuk perjalanan, flu, dan mual.

• Efek samping obat CTM dapat berbeda-beda pada tiap pasien dengan yang paling umum adalah gangguan saluran cerna seperti diare, mual, dan muntah. Ada pula efek antimuskarinik seperti penglihatan kabur dan disuria.

 

FARMAKODINAMIK

• Mekanisme kerja chlorpheniramine sebagai antagonis H1, adalah berkompetisi dengan aksi dari histamin endogenus, untuk menduduki reseptor-reseptor normal H1 pada sel-sel efektor di traktus gastrointestinal, pembuluh darah, traktus respiratorius, dan beberapa otot polos lainnya. Efek antagonis terhadap histamin ini akan menyebabkan berkurangnya gejala bersin, mata gatal dan berair, serta pilek pada pasien. 

• Chlorpheniramine maleat memiliki efek antikolinergik, dan sedatif ringan. Diperkirakan bahwa mekanisme antihistamin obat ini, juga memiliki efek antiemetik, antimotion sickness, dan antivertigo, berhubungan dengan kerja obat dalam memengaruhi antikolinergik pusat. Obat antagonis H1 klasik, dapat menstimulasi dan mendepresi susunan saraf pusat. Chlorpheniramine yang digunakan secara topikal, dapat meredakan pruritus.

 

FARMAKOKINETIK

1. Absorbsi

Obat chlorpheniramine diabsorpsi baik setelah konsumsi per oral. Dosis obat (dewasa) per oral tablet 4 mg, tiap 4-6 jam. Dosis dewasa tablet lepas lambat adalah 8-16 mg, tiap 8-12 jam bila perlu. Dosis maksimum adalah 32 mg per hari. CTM memiliki bioavailabilitas yang diserap dengan baik setelah pemberian oral, tetapi hanya 25-45% (tablet konvensional) atau 35-60% (larutan) dari dosis tunggal yang mencapai sirkulasi sistemik sebagai obat tidak berubah.

2. Distribusi

Terjadi dalam jaringan dan cairan tubuh manusia. Konsentrasi tertinggi ditemukan pada paru-paru, jantung, ginjal, dan usus halus sedangka konsentrasi terendah dijumpai di usus besar dan lambung. Sekitar 72% chlorpheniramine dalam plasma darah terikat protein.

3. Metabolisme

Chlorpheniramine dimetabolisme di hepar, melalui enzim sitokrom P450 (CYP450). Mengalami metabolisme substansial dalam mukosa gastrointestinal selama penyerapan dan efek lintas pertama. Di metabolisme cepat dan ekstensif terutama menjadi minimal dua metabolit yaitu monodesmethylchlorpheniramine dan didesmethylchlorpheniramine.

4. Waktu Paruh

Waktu paruh obat dalam plasma darah, bervariasi sekitar 12‒15 jam, hingga mencapai 27 jam.

5. Ekskresi

CTM di ekskresi melalui ginjal dalam bentuk urin. Waktu paruh eliminasi terminal paruhnya adalah sekitar 12-43 jam dan pada anak-anak biasanya sekitar 9,6-13,1 jam.

B. FENOTIAZIN

Fenotiazin merupakan senyawa- senyawa trisiklik yang memiliki daya antihistamin dan antikolinergik yang tidak begitu kuat dan seringkali berdaya sentral kuat dengan efek neuroleptik. Fenotiazin adalah obat antipsikotik.

Fenotiazin dibagi ke dalam 3 kelompok (yang perbedaan utamanya terutama pada efek sampingnya), yaitu  :

1. Alifatik, Fenotiazin alifatik menghasilkan efek sedatif yang kuat, menurunkan tekanan darah, dan mungkin menimbulkan gejala- gejala ekstrapiramıdal (EPS = Extrapyramıdal Symptoms).
2. Piperazin, Fenotiazin pıperazin menghasilkan efek sedatif yang sedang, efek antiemetik yang kuat, dan beberapa menurunkan tekanan darah. Obat-obat ini juga menyebabkan timbulnya lebih banyak gejala-gejala ekstrapıramidal dari pada fenotiazin yang lain.
3. Piperadın, Fenotiazin piperadin mempunyai efek sedatif yang kuat, menimbulkan sedikit gejala-gejala ekstrapiramidal, dapat menururikan tekanan darah, dan tidak mempunyai efek antiemetik.

Contoh obat daru turunan ini yaitu acepromazine, perphenazine,chlorpromazine, dan prochlorperzine. kita akan membahas lebih lanjut tentang farmakodinamik dan farmakokinetiknya kita mengambil salah satu contoh obat yaitu Prochlorperzine.

PROCHLORPERZINE

FARMAKOLOGI

• Proklorperazin merupakan obat yang termasuk ke dalam kelompok piperazin.
• Proklorperazin sendiri digunakan sebagai obat mual dan muntah serta obat psikotik. 

FARMAKODINAMIK

• Mekanisme kerja dari proklorperazin sebagai antimual dan muntah adalah memblock reseptor dopamine di otak; efek antidopaminergik dan memblock saraf vagus pada saluran percernaan.
• Sedangkan mekanisme kerja proklorperazin sebagai obat antipsikotik adalah memblock reseptor dopamin mesolimbik dan memblock reseptor alfa- adrenergik (D1 dan D2) di otak.

FARMAKOKINETIK

• Bioavailabilitas dari proklorperazin adalah 12,5%. Melalui blockade pada reseptor dopamin di otak memungkinkan sekresi neurotransmitter dopamin dapat ditekan sehingga akan mengurangi mual dan muntah serta efek psikotik.

PERMASALAHAN :

1. Memodifikasi struktur antihsitamin apakah dapat mempengaruhi cepat lambatnya efektivitas obat yang akan ditimbulkan?
2. Waktu paruh yang dimiliki oleh obat berbeda-beda, bagaimana pengaruhnya terhadap aktivitas antihistamin itu sendiri?
3. Ketika melakukan skin test (tes kulit) pemeriksaan alergi, dan kita sedang mengkonsumsi antihistamin apakah aktivitas dari obat tersebut dapat menganggu hasil test?

KIMIA MEDISINAL

ANTIHISTAMINE

Turunan Etilendiamin dan Turunan Kolamin

A. HISTAMIN

    

       Histamin adalah senyawa normal yang ada didalam jaringan tubuh, yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basophil, yang berperan terhadap berbagai proses fisiologis penting, histamine merupakan hasil reaksi antigen-antibodi yang dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin protein dalam sel mast. Histamine ini akan dikeluarkan jika ada rangsangan senyawa alergen dapat berupa spora pada tumbuhan, senyawa kimia tertentu, obat dan makanan, atau faktor lingkungan seperti cuaca.

    

         Histamin sudah lama dikenal karena merupakan mediator utama timbulnya peradangan dan gejala alergi. Mekanisme kerja obat antihistamin dalam menghilangkan gejala-gejala alergi berlangsung melalui kompetisi dengan menghambat histamin berikatan dengan reseptor H1 atau H2 di organ sasaran. Histamin yang kadarnya tinggi akan memunculkan lebih banyak reseptor H1. Reseptor yang baru tersebut akan diisi oleh antihistamin. Peristiwa molekular ini akan mencegah untuk sementara timbulnya reaksi alergi. Reseptor H1diketahui terdapat di otak, retina, medula adrenal, hati, sel endotel, pembuluh darah otak, limfosit, otot polos saluran nafas, saluran cerna, saluran genitourinarius dan jaringan vaskular. Reseptor H2 terdapat di saluran cerna dan dalam jantung. Sedangkan reseptor H3 terdapat di korteks serebri dan otot polos bronkus. Di kulit juga terdapat reseptor H3 yang merupakan autoreseptor, mengatur pelepasan dan sintesis histamine.

    

    

Struktur Histamin

B. ANTIHISTAMIN

     Antihistamin (antagonis histamin) adalah zat yang dapat  mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap  tubuh dengan jalan memblokir reseptor histamin.  Histamin merupakan derivat amin dengan berat molekul rendah yang diproduksi dari L-histidine. Ada  empat jenis reseptor histamin, namun yang dikenal  secara luas hanya reseptor histamin H1 dan H2. Reseptor H1 ditemukan pada neuron, otot polos, epitel dan endotelium. Reseptor H2 ditemukan pada sel  parietal mukosa lambung, otot polos, epitelium, endotelium, dan jantung. Sementara reseptor H3 dan H4  ditemukan dalam jumlah yang terbatas. Reseptor H3 terutama ditemukan pada neuron histaminergik, dan  reseptor H4 ditemukan pada sum-sum tulang dan sel  hematopoitik perifer.

Struktur Antihistamin

Keterangan :

Ar              : Gugus aril

Ar'             : Gugus aril kedua

R dan R'    : Gugus alkil

X               : Gugus isosterik (O, N, CH)

Hubungan Struktur dan Aktivitas:

1. Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan reseptor H1. Monosubstitusi gugus yang mempunyai efek induktif, seperti Cl atau Br pada posisi Ar akan meningkatkan aktivitas sedangkan disubstiusi ke para, meta atau orto akan menurukan aktivitas.
2. Secara umu untuk mencapai aktivitas optimal, atom N pada ujung adalah amin tersier yang pada ph fisiologi bermuatan positif sehingga dapat mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion. N- dimetil mempunyai aktivitas yang tinggi dan perpanjangan atom C akan menurunkan aktivitas. 
3. Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktivitas antihistamin yang optimal bila jumlah atom C= 2 dan jarak antara pusat cincin aromatik  dan N alifatik 5-6 derajat. adanyan percabangan pada ranta samping dapat menurunkan aktivias. 
4. Untuk ativitas antihistamin yang maksimal kedua cincin aromatik pada struktur difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama. analog fluoren yang kedua cincinnya koplanar aktivitasnya seperseratus kali dibanding difenhidramin.

Mekanisme Kerja Antihistami

       Antihistamin bekerja dengan cara memblokir zat histamin yang diproduksi tubuh. Zat histamin, pada dasarnya berfungsi melawan virus atau bakteri yang masuk ke tubuh. Ketika histamin melakukan perlawanan, tubuh akan mengalami peradangan. Namun pada orang yang mengalami alergi, kinerja histamin menjadi kacau karena zat kimia ini tidak lagi bisa membedakan objek yang berbahaya dan objek yang tidak berbahaya bagi tubuh, misalnya debu, bulu binatang, atau makanan. Alhasil, tubuh tetap mengalami peradangan atau reaksi alergi ketika objek tidak berbahaya itu masuk ke tubuh.

     Efek antihistamin bukanlah suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara kompetitif (bersaing) interaksi histamin dengan reseptor histaminrgik.

Berdasarkan hambatan pada reseptor khas histaminrgik, antihistamin dibagi menjadi:

1. Antagonis H1 terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi
2. Antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita tukak lambung
3. Antagonis H3 belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam proses penelitian lebih lanjut

C. ANTIHISTAMIN ANTAGONIS H1

      Antagonis H1 (AH1) dalam dosis terapi efektif untuk menghilangkan bersin, rinore, gatal pada mata, hidung dan tenggorokan pada seasonal hay fever, tetapi tidak dapat melawan efek hipersekresi asam lambung akibat histamin. AH1 efektif untuk mengatasi urtikaria akut, sedangkan pada urtikaria kronik hasilnya kurang baik.

    Mekanisme kerja antihistamin dalam menghilangkan gejala-gejala alergi berlangsung melalui kompetisi dalam berikatan dengan reseptor H1 di organ sasaran. Histamin yang kadarnya tinggi akan memunculkan lebih banyak reseptor H1. Antihistamin tersebut digolongkan dalam antihistamin generasi pertama.

      Pada umumnya obat antihistamin generasi pertama ini mempunyai efektifitas yang serupa bila digunakan menurut dosis yang dianjurkan dan dapat dibedakan satu sama lain menurut gambaran efek sampingnya. Namun, efek yang tidak diinginkan obat ini adalah menimbulkan rasa mengantuk sehingga mengganggu aktifitas dalam pekerjaan, harus berhati-hati waktu mengendarai kendaraan, mengemudikan pesawat terbang dan mengoperasikan mesin-mesin berat dan juga mempunyai efek sedatif.

1. Turunan Etilendiamin

Struktur Etilendiamin

        Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar. Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin.

Contoh Turunan Etilendiamin

Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin dijelaskan sebagai berikut :

1. Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan difenhidramin dengan efek samping lebih rendah.
2. Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.
3. Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

2. Turunan Kolamin (Eter Amino Alkil)

        Turunan kolamin diketahui memiliki gugus -o- pada struktur umum- pemasukan gugus Cl, Br, dan OCH3 pada posisi para cincin aromatik akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping. Golongan ini mempunyai aktivitas antikolinergik nyata, yang mempertinggi aksi pengeblokan reseptor H₁  pada sekresi eksokrin. Efek samping pemakaian eter amino alkil tersier adalah mengantuk, sehingga dipergunakan sebagai pem-bantu tidur pada obat tanpa resep. Golongan ini dapat mengganggu penampilan tugas pasien yang memerlukan ketahanan mental.

Contoh Turunan Kolamin

PERMASALAHAN :

1. Apakah obat antihistamin memiliki first line drug?
2. Apa saja yang dapat dilakukan dalam meningkatkan kerja senyawa yang besifat antihistamin ? 
3. Penambahan gugus metil apakah akan meningkatkan aktivitas antihistamin?